这是一个外星人和地球人混居的时代，在外星移民的压迫和统治下，流传百年的武士道精神已然没落，然而，在一片倾颓之势面前，依然有一群人默默的遵守着他们的准则和正义。家道中落的青年志村新八在一场意外中结识了万事屋老板坂田银时和天人少女神乐，三人成为好友。他们共同的朋友桂小太郎无故失踪，经过调查，一个名叫冈田似藏的男人和一把名为“红缨”的妖刀浮出水面。冈田似藏是曾经的攘夷志士高杉晋助的手下，高杉恨透了这个堕落的世界，一直都企图将它破坏殆尽。随着红缨的力量越来越强大，整个大江户被笼罩在越来越浓重的阴云之下。

这是一个外星人和地球人混居的时代，在外星移民的压迫和统治下，流传百年的武士道精神已然没落，然而，在一片倾颓之势面前，依然有一群人默默的遵守着他们的准则和正义。家道中落的青年志村新八（菅田将晖 饰）在一场意外中结识了万事屋老板坂田银时（小栗旬 饰）和天人少女神乐（桥本环奈 饰），三人成为好友。他们共同的朋友桂小太郎（冈田将生 饰）无故失踪，经过调查，一个名叫冈田似藏（新井浩文 饰）的男人和一把名为“红缨”的妖刀浮出水面。冈田似藏是曾经的攘夷志士高杉晋助（堂本刚 饰）的手下，高杉恨透了这个堕落的世界，一直都企图将它破坏殆尽。随着红缨的力量越来越强大，整个大江户被笼罩在越来越浓重的阴云之下。

江户时代末期（本作的20年前），被称为“天人”（あまんと）的谜之异星人来袭。于是地球人与天人之间的战争瞬即爆发，为数众多的武士和攘夷派志士都参与与天人的战斗。幕府见识到天人强大的实力后，最终向天人低头，放弃武士不管，擅自与天人签订不平等条约，准许他们入国。其后更颁布了“废刀令”，夺走了武士的刀，使他们无力反抗。自此，天人横行霸道，幕府为天人所影响，甚至被控制，成为了“傀儡政权”。在这样的时代，有一个落魄，但是却一直贯彻自己武士道的男人与同伴的生活的故事。 也有人称万事屋银魂的诞生源于作者和编辑的一次激烈争执，编辑希望空知英秋搭上时下热门题材“幕末新撰组”的顺风车，但空知英秋却一心想画幻想漫画，在争执不下的情况下，空知英秋终于爆发了，大喊：“那就他妈的让新撰组和外星人对打吧！”——于是《银魂》就诞生了。坂田银时所经营的万事屋。号称做万事其实万事不做的“事务所”。天人掌权后武士没落，身为武士的银时为了维生而建立万事屋，接受他人的请求；只要付钱，什么工作都会做（前提是不违背他的武士道）。

某晚，桂小太郎在桥上遭到试刀杀人的武士袭击，一瞬间桂便倒卧在血泊之中…这名武士的行为使得町内居民人心惶惶。过没多久，伊丽莎白至万事通拜访，与新八、神乐、定春一同搜寻桂的下落。另一方面银时则是去接受村田铁矢、铁子兄妹的委托，要求寻找失踪的妖刀－红樱。看似同时发生却没关系的两件事情，最后却慢慢的整合起来，并发现了预料外的人物之阴谋正在进行中…

某晚，桂小太郎在桥上遭到试刀杀人的武士袭击，一瞬间桂便倒卧在血泊之中…这名武士的行为使得町内居民人心惶惶。过没多久，伊丽莎白至万事通拜访，与新八、神乐、定春一同搜寻桂的下落。另一方面银时则是去接受村田铁矢、铁子兄妹的委托，要求寻找失踪的妖刀－红樱。看似同时发生却没关系的两件事情，最后却慢慢的整合起来，并发现了预料外的人物之阴谋正在进行中…